윌슨병, Wilson Diseas, 구리 축적 질환 (상염색체 열성)
개인공부용 써머리. 임상과 다를 수 있음. 문제시 삭제.
Wilson Disease. 윌슨병 개요/
AR(상염색체 열성). Copper transport에 이상이 생기는 유전질환으로 간과 뇌에 구리가 축적되는 질환이다.
-ATP7B mutation (Wilson disease gene)
: Copper-transporting ATP를 코딩한다. (간에서 혈중으로 구리를 유리하는 수송단백.) 염색체 13번에 존재하며 간과 신장에서 주로 발현된다.
-Hepatolenticular degeneration -> 눈에 특징적인 녹갈색 링이 나타날 수 있다. (KF ring)
역학/
Rare. 국내는 10만명당 1명. 인종에 따라 유병률이 다르다. 상염색체 열성이라 보유자 존재. 보유자는 대략 1%정도라고 한다.
구리의 정상 대사과정/
구리의 하루 권장 섭취량은 0.9mg이다. 그중 85%는 배설되며(5%는 소변배출, 80%는 대변배출) 15%만 조직에서 사용한다. 사용하는 15%의 구리는 간에서 흡수하여 apoCP + Cu -> holoCP 과정을 거쳐 혈중으로 유리된다.
그런데 Copper는 preoxidant로 free cooper 상태로 존재하면 조직에 산화스트레스를 유발한다. 따라서 구리는 간에서 ceruloplasmin과 결합한 후 혈중으로 이동하게 된다.
윌슨병 Pathogenesis/
이때 윌슨병 유전자라고도 불리는 ATP7B gene은 구리와 ApoCP (Apoceruloplasmin)을 결합하는 ATPase를 코딩하고 있다. 이 유전자에 문제가 생기면 구리가 셀룰로플라스민과 결합하지 못하고, 혈중으로 유리되지 못하고 담관을 통한 배설도 이루어지지 못해 간에 축적되게 된다.
Biliary excretion이 안 되니까 대변을 통한 구리의 담즙배설경로가 막혀 구리가 축적된다.
즉, ATP7B protein deficiency가 biliary copper excretion을 저해하여 구리의 축적을 유발하고 축적된 구리가 toxicity, oxidative stress를 유발하는 것이 윌슨병이다.
질병이 진행되면 nonceruloplasmin serum copper, Free copper levels이 증가해 간과 뇌에 침착되어 간질환, 신경, 정신 증상을 유발한다.
윌슨병 임상양상, 증상/
진행양상/
윌슨병은 나이에 따라 진행이 달라진다. 어릴 때는 무증상이었다가. 성인에는 간질환으로 나타나고 더 나이가 들면 neurological하게 진행한다. 순서는 대략 다음과 같다.
Nonspecific liver dz -> neurologic abnormalities -> psychiatric illness -> hemolytic anemia -> renal tubular Fanconi syndrome -> various skeletal abnormalities
-간질환 양상 : 소아청소년기~30대 이전 발병. 피로, 황달, 간비대, 부종, 복수 등의 간증상으로 나타남. 소아청소년에서 발병할 경우 이차적인 호르몬 변화로 사춘기가 지연되고 무월경이 나타난다.
-신경질환 양상 : 20~70대의 성인에서 진행된다. Dysarthria, dystonia, rigidity, tremor or choreiform movements, abnormal gait, uncoordinated handwriting.
-Psychiatric presentation : 20~70대의 성인에서 정신증상이 나타날 수 있다. 성격이 바뀌고 신경질적으로 되며 poor-self control, 우울, 불안 등의 증상이 나타날 수 있다.
눈 : The Kayser-Fleischer ring
윌슨병에서 1차적으로 구리가 침착되는 부위이다. 눈의 구리 침착으로 적갈색~황색 링이 cornea 주변에 나타난다. 양성이지만 윌슨병을 바로 시사하는 sign이다. (KF ring 없다고 윌슨병을 배제할 순 없음. 하지만 KF ring 있으면 윌슨병 O).
위에서부터 나타나서 아래로 진행한다. 초반에는 Slit-lamp examination 으로 봐야 보이며 보기 어렵다.
눈 : Sunflower cataracts
수정체에 구리가 침착되어 백내장을 유발할 수 있다.
윌슨병의 진단/
간수치가 증가했는데 다른 원인을 찾을 수 없을 경우 윌슨병을 고려해볼 수 있다.
특히, 1.용혈과 함께 급성 간부전이 나타난 경우. 2. 신경정신학적 증상이 동반되는 경우, 3. 진단된 환자의 first-degree relatives인 경우 윌슨병을 고려한다.
Neurologic form 윌슨병은 brain MRI가 진단에 도움이 된다.
*윌슨병 진단지표의 usefulness 순서
Haplotype analysis(비쌈) > 간생검 구리 증가 > 소변구리(24hr)증가 > KF ring > 혈청ceruloplasmin 감소
셀룰로플라스민 감소
Serum celuroplasmin 정상값은 180~350mg/L. (18~35 mg/dL). 윌슨병에서는 20mg/dL 이하로 낮게 나타난다. 그러나 윌슨병이 있더라도 염증, 임신, exogenous estrogen use(경구피임약 등)이 있으면 셀룰로플라스민이 상승할 수 있기 때문에 감별진단에 유의해야 한다. 선별검사로 이용한다.
Urine copper(24hr) 상승
Urine copper(24hr)는 윌슨병 검사에 가장 유용한 검사이다. 구리가 대변으로 배출되지 못하기 때문에 소변 배출 구리가 증가한다. 정상값은 0.3~0.8 μmol (20~50 μg)이나 윌슨병에서는 1.6 μmol 이상, (100 μmg 이상)까지 상승할 수 있다.
Liver biopsy Copper 상승
간 생검 역시 윌슨병 진단에 유의한 검사이다. 간 생검에서의 Copper가 정상은 0.3~0.8 μmol (20~50 μg/g of tissue)이지만 윌슨병에서는 200μg까지 증가할 수 있다.
serum free copper 상승, AST>ALT 상승
또한 ceruloplasmin과 결합하지 못한 형태인 serum free copper는 상승하고 간수치가 상승하며 AST>ALT한 양상으로 상승한다. (mitochondrial damage 반영). 심하게 진행될 경우 용혈성 빈혈이 생길 수 있으나 요즘엔 그렇게까지 가는 일은 드물다.
*한편윌슨병에는 Scoring system이 있어 KF ring, 신경학적 증상, 혈청 셀룰로플라스민, 용혈빈혈여부, 간생검 구리, 소변 구리, 유전자형 등의 항목을 통해 질병의 중증도를 scoring할 수 있다.
분자적 진단(ATP7B mutation)
진단에 ATP7B mutation을 직접 찾는 분자적 진단도 가능은 하지만 이미 알려진 돌연변이만 600종이 넘는 등 검사가 번거롭고 비싸다. 그래도 윌슨병의 직계가족은 유전자시퀀싱 검사를 의무적으로 해야 한다. (형제는 1/4 risk, 자녀는 1/200 risk)
윌슨병의 치료/
1. D-penicillamine (chelator)
구리의 소변배설을 증가시켜 축적량을 줄이는 치료법이다. 부작용으로 collagen-cross-linking을 억제하고 immunosuppressive한 효과가 나타날 수 있다. Pyridoxine (vitamin B6)를 보통 같이 처방한다.
페니실라민을 처음 사용하면 신경학적 증상이 심해질 수도 있어 소용량에서 시작해 점차 증량해나가야 한다.
2. Trientine
가장 많이 쓴다. D-penicillamine보다 신경학적 증상이 덜하고 독성도 덜하다. 신경정신학적 증상이 있는 환자의 초치료로 적합하다.
3. Zinc
위장관에서 구리의 흡수를 감소시킨다. 잘 사용하지 않는다.
4. Dietary copper restriction
음식을 통한 구리 섭취를 제한한다. 특히 돼지 간, 내장육, 조개류, 견과류, 초콜릿, 버섯은 구리가 풍부하므로 제한해야 한다.
5. 간이식
fibrosis까지 간손상이 진행되면 간이식을 해야 한다.
D-penicillamine, trientine의 치료반응평가는 24-hr urinary copper. 부작용 평가는 CBC.
*의대생이 수업내용을 공부목적으로 정리한 것으로 정확한 정보가 아닐 수 있다. 문제시 삭제.
댓글